Ugly Betty è incentrata sulla difficile vita quotidiana di Betty Suarez, una giovane ragazza di origini latino-americane che vive nel Queens con la sua famiglia composta dal padre Ignacio, dalla sorella Hilda e suo figlio, Justin. Nonostante il suo aspetto non attraente e femminile, riesce a farsi strada nel mondo della moda diventando l'assistente personale dell'editore capo di MODE (il magazine della moda per eccellenza), Daniel Meade. Ma Betty non è stata scelta per le sue qualità lavorative. Bradford Meade, magnate dell'editoria e padre di Daniel, infatti, ha scelto personalmente Betty come assistente del figlio per evitare che Daniel (famoso per essere un donnaiolo) se la portasse a letto.

Betty non avrà vita facile a MODE: scoprirà subito che nel mondo della moda l'apparenza è tutto, avrà difficoltà a fare nuove amicizie sul lavoro e i suoi colleghi (tra cui la perfida Wilhelmina Slater) cercheranno di sabotarla e umiliarla per farla andare via in tutti i modi. Ciò nonostante fa amicizia con Christina McKinney (la stilista di MODE) e anche con Daniel che se all'inizio non la voleva come assistente, nel corso della serie diventa suo ottimo amico. Una serie comica ma con un lato noir, per via del terribile segreto nascosto da Bradford Meade che verrà svelato nel corso della serie.